domingo, 18 de maio de 2014

Triagem neonatal: o que os pediatras deveriam saber

Introdução

A triagem neonatal foi proposta pelo Dr. Robert Guthrie em 1963. O método proposto, e depois amplamente utilizado em todo o mundo, foi um ensaio de inibição bacteriana realizado em amostras de sangue seco, colhidas em papel-filtro, para detecção das concentrações de fenilalanina. O tratamento da fenilcetonúria baseado na restrição de fenilalanina na dieta já era conhecido 1 década antes, mas se realizado após início dos sintomas da doença, não revertia os danos neurológicos. Guthrie tinha como objetivo identificar indivíduos com fenilcetonúria em fase pré-sintomática para realizar o tratamento mais precocemente.

Posteriormente, várias outras doenças metabólicas, endócrinas, hematológicas e infecciosas foram acrescentadas ao painel de triagem. As doenças mais triadas em todo o mundo são: fenilcetonúria, hipotireoidismo congênito, anemia falciforme e outras hemoglobinopatias, fibrose cística, galactosemia, deficiência de biotinidase, hiperplasia adrenal congênita, doença do xarope de bordo, deficiência de desidrogenase acil-coenzima A de cadeia média (MCAD) e tirosinemia.

As doenças triadas em cada país, ou mesmo nas diversas regiões ou estados de um mesmo país, variam muito, dependendo de decisões de políticas de saúde baseadas em aspectos epidemiológicos, étnicos, sociais, econômicos e éticos. O pediatra pode informar-se sobre o painel de doenças triadas nas várias partes do mundo através do site da Sociedade Internacional de Triagem Neonatal (International Society for Neonatal Screening - ISNS): http://www.isns-neoscreening.org/. Neste site, são encontradas informações úteis, protocolos e recomendações sobre a triagem neonatal e links para diversas sociedades de triagem neonatal do mundo.

Uma grande mudança ocorreu nos anos 1990, quando se iniciou o uso da espectrometria de massa em tandem (MS/MS) para análise quantitativa de aminoácidos e acilcarnitinas em papel-filtro. Por esse método, são hoje diagnosticadas doenças do metabolismo dos aminoácidos, da oxidação de ácidos graxos e acidemias orgânicas. É possível realizar a triagem para mais de 40 doenças metabólicas em uma única amostra de sangue, em aproximadamente 2 minutos.

Hoje, a triagem neonatal é a iniciativa de saúde pública e de pediatria preventiva, ligada à genética, mais conhecida e utilizada em todo o mundo. Também no Brasil, trata-se da maior iniciativa do Sistema Único de Saúde (SUS) na área de genética. Embora o pediatra e o médico de família tenham um papel proeminente para o seu sucesso, a participação de ambas as especialidades nos programas existentes em todo o mundo ainda é pequena. 

Conceito de triagem neonatal

Triagem significa separação, escolha. Os testes de triagem neonatal não são diagnósticos. Eles separam a população de recém-nascidos em dois grupos: um constituído por aqueles que podem ter uma doença, outro por aqueles que não devem tê-la. Para que se realize a triagem neonatal, é necessário, portanto, que exista um teste adequado com alta sensibilidade (capacidade de identificar corretamente aqueles que têm a doença, ou seja, sem ou com pouquíssimos falso-negativos) e razoável especificidade (capacidade de identificar corretamente aqueles que não têm a doença, ou seja, com poucos falso-positivos).

Critérios para programas de triagem neonatal

Os critérios habitualmente usados para programas de triagem, em geral, seguem aqueles propostos por James Wilson e Gunnar Jungner em 1968, em documento publicado pela Organização Mundial da Saúde (OMS). São eles: a condição a ser triada deve ser um importante problema de saúde; a história natural da doença deve ser bem conhecida; deve existir um estágio precoce identificável; o tratamento em estágio precoce deve trazer benefícios maiores do que em estágios posteriores; um teste adequado deve ser desenvolvido para o estágio precoce; o teste deve ser aceitável pela população; intervalos para repetição do teste devem ser determinados; a provisão dos serviços de saúde deve ser adequada para a carga extra de trabalho clínico resultante da triagem; os riscos, tanto físicos quanto psicológicos, devem ser menores do que os benefícios.

A triagem neonatal nem sempre consegue seguir todos esses critérios, uma vez que o grupo de doenças é muito heterogêneo e estudos controlados randomizados são difíceis de executar, por serem algumas delas muito raras.

Características da triagem neonatal

A triagem neonatal não é a simples realização de testes para identificar concentrações de substâncias no sangue. É mais, também, que um sistema público que assegure que cada resultado esteja ligado a um determinado recém-nascido, o qual, subseqüentemente, receberá um teste diagnóstico e, se indicado, será encaminhado para o tratamento adequado. Triagem neonatal é um sistema de cinco etapas, habitualmente organizado e conduzido pelo sistema público de saúde, que tem as condições e a autoridade necessárias à execução da triagem universal e no qual o pediatra desempenha um papel importante.

A primeira etapa compreende o teste de triagem propriamente dito. O objetivo é a triagem universal, ou seja, que todos os recém-nascidos sejam triados. As atuações do obstetra e do pediatra são fundamentais nesta fase. Os pais precisam saber da existência da triagem neonatal e ser orientados previamente sobre: os benefícios da detecção precoce das doenças a serem triadas e quais são elas; os riscos existentes para o recém-nascido que não é submetido ao teste; a idade adequada para sua realização; a necessidade de exames confirmatórios posteriores para os que forem positivos; a possibilidade de falso-positivos; o processo de acompanhamento e recebimento dos resultados.

O pediatra deve estar atento aos fatores que podem influenciar os resultados, como idade inadequada para coleta (recomenda-se entre 3 e 7 dias de vida no Brasil), prematuridade, dieta, transfusões e nutrição parenteral total.

A segunda etapa, no Brasil denominada de busca ativa, é o acompanhamento do resultado e localização do recém-nascido e sua família, principalmente se o resultado for alterado, já que o tempo para início do tratamento é crucial para que a mortalidade, morbidade e seqüelas sejam prevenidas. Os resultados anormais devem ser comunicados, o mais rápido possível, para que os testes diagnósticos sejam realizados. O pediatra deve dar suporte à família com informações sobre o significado do resultado positivo da triagem, a possibilidade de falso-positivos e o encaminhamento dos exames confirmatórios. A primeira conduta do pediatra ao receber um resultado alterado da triagem é confirmar se a criança está bem e assintomática. Uma criança que não está bem deve ser avaliada urgentemente, ou pode mesmo necessitar de internação para terapia de suporte, ou específica.

Também é necessário estar atento para a comunicação dos resultados negativos. Não se deve adotar a política de que a ausência de notícia significa boa notícia. A realização da triagem cria expectativa na família e ela tem o direito de saber o resultado o mais rapidamente possível.

A terceira etapa é a realização dos testes diagnósticos, que variam de acordo com a doença e que, freqüentemente, requerem laboratórios especializados. Nesta etapa, diferenciam-se os resultados positivos dos falso-positivos. O pediatra necessitará receber orientações dos centros de referência das doenças e, muitas vezes, encaminhá-las para tratamento em longo prazo.

A quarta etapa diz respeito ao tratamento, que muitas vezes é por toda a vida. O acompanhamento por equipes multidisciplinares é necessário em grande parte das doenças, em conjunto com o atendimento regular feito pelo pediatra de referência, que tem maiores oportunidades de contato com a família e o paciente. Para tal, o pediatra precisará manter-se informado sobre os aspectos fisiopatológicos, clínicos e psicossociais relativos à doença. O aconselhamento genético é também constituinte desta etapa, incluindo detecção dos portadores na família, risco de recorrência para outros filhos do casal e possibilidade de diagnóstico pré-natal em futuras gestações.

A quinta etapa é a avaliação periódica de todas as etapas e componentes do sistema: validação dos testes utilizados, verificação da eficiência da busca ativa e intervenção, verificação do benefício para o paciente, a família e a sociedade. É a etapa referente à avaliação crítica do sistema, que deve ser constante. Nesta etapa, verificam-se a cobertura populacional, os tempos consumidos em cada etapa, detectando obstáculos à realização precoce do diagnóstico e tratamento. Verificam-se a eficácia do tratamento e as dificuldades encontradas para sua efetivação e manutenção. Verifica-se o impacto dos diagnósticos sobre as famílias. Verificam-se os efeitos da triagem na população.

O American College of Medical Genetics (ACMG) recomenda uma sexta etapa: a educação dos profissionais e do público.

Estas características demonstram que a triagem neonatal é mais do que realizar testes laboratoriais. É um sistema complexo, e para o seu êxito é imprescindível a participação do sistema de saúde.

Benefícios e riscos da triagem neonatal

A triagem neonatal apresenta benefícios e riscos. Entre os benefícios está a detecção de doenças graves e tratáveis antes do aparecimento dos sintomas, prevenindo problemas como retardo mental, ou mesmo o óbito. Outro benefício é a identificação dos portadores de algumas doenças, possibilitando o aconselhamento genético e a reprodução consciente.

Os riscos mais considerados são: deixar de identificar alguns (poucos) recém-nascidos afetados (falso-negativos), causar ansiedade aos genitores nos casos falso-positivos, detectar alguns casos de falsa paternidade, detectar doenças para as quais o tratamento não é efetivo.

É necessário ter em conta que, para algumas doenças, existem variantes que só se manifestam mais tardiamente na vida e levam a diagnósticos falso-negativos.

Doenças do Programa Nacional de Triagem Neonatal

Fenilcetonúria. É um erro inato do metabolismo, de etiologia autossômica recessiva, resultante da ausência ou deficiência quase completa de atividade da enzima fenilalanina hidroxilase, que leva ao aumento da concentração de fenilalanina plasmática e aumento da excreção urinária de ácido fenilpirúvico. O nível de fenilalanina no sangue é superior a 10 mg/dL ou 600 μmol/L. De acordo com os níveis de fenilalanina, classificam-se como fenilcetonúria leve os casos que se situam entre 10 (600 μmol/L) e 20 mg/dL (1.200 μmol/L), e como fenilcetonúria clássica os casos com níveis acima de 20 mg/dL (1.200 μmol/L). Valores entre 4 mg/dL (240 µmol/L) e 10 mg (600 µmol/L) são encontrados nas hiperfenilalaninemias transitória ou permanente, dependendo da evolução, e não necessitam tratamento dietético. É necessário, no entanto, ter atenção com o aumento de fenilalanina em indivíduos do sexo feminino, pois a hiperfenilalaninemia permanente, tanto quanto a fenilcetonúria, pode causar nos filhos o quadro reconhecido como fenilcetonúria materna (microcefalia, retardo mental e cardiopatia congênita). É necessário também o diagnóstico diferencial com a deficiência de BH4, uma coenzima da fenilalanina hidroxilase. A incidência da fenilcetonúria varia nos diversos estados e regiões, de 1:21.000 a 1:13.500 nascidos vivos. Os afetados, se não tratados precocemente, freqüentemente desenvolvem retardo mental e distúrbios do comportamento. O tratamento consiste na restrição de fenilalanina da dieta com monitorização dos níveis de fenilalanina séricos.

Hipotireoidismo congênito. É a deficiência do hormônio tireoidiano ao nascimento e representa uma das principais causas tratáveis de retardo mental, com incidência de 1:4.000 a 1:3.000 nascidos vivos. É determinado, em geral, por alguma forma de disgenesia tireoidiana, sendo que 85% dos casos são esporádicos, existindo diversas etiologias. A triagem é feita com dosagens do hormônio tireóide-estimulante (TSH) e da tiroxina livre. O tratamento é a reposição oral de levotiroxina, com monitorização clínica do desenvolvimento e do crescimento, e dos níveis sangüíneos dos hormônios. Em pequeno percentual de casos, o hipotireoidismo congênito pode se dever a defeitos na síntese hormonal, de natureza autossômica recessiva.

Doença falciforme. É um grupo de doenças caracterizadas pela produção anormal de cadeias β da hemoglobina, o que determina anemia por hemólise crônica, além de episódios intermitentes de oclusão vascular, acompanhados de dor intensa e outras complicações. A incidência é de 1:2.500 a 1:1.000 nascidos vivos, e a etiologia é autossômica recessiva. A triagem neonatal pode identificar indivíduos com outras hemoglobinopatias e também portadores. Profilaxia de infecções, imunizações, educação da família para identificação e procura de tratamento rápido para as principais complicações reduzem a morbidade e a mortalidade.

Fibrose cística. É um distúrbio da função exócrina associado à proteína reguladora da condutância transmembrana (CFTR) que regula o fluxo de íons em superfícies epiteliais. As principais alterações ocorrem no pâncreas exócrino, pulmões, intestino, fígado, glândulas sudoríparas e trato genital masculino. Ocorrem repercussões graves na nutrição e no crescimento, e muitos acometidos morrem devido às alterações pulmonares. A incidência varia de acordo com a etnia, sendo mais comum em caucasianos nos quais ocorre em cerca de 1:3.500 nascidos vivos. No Brasil, a sua incidência situa-se em torno de 1:10.000 nascidos vivos. A etiologia é autossômica recessiva.

A triagem é feita com a dosagem da tripsina imunorreativa (IRT), e a confirmação do diagnóstico, por meio do teste do suor (Ministério da Saúde). No Brasil, a prevalência da mutação delta F 508 é bem menor que nos EUA e Europa, e o perfil de mutações mais freqüentes é diferente, dificultando a utilização de um painel de mutações.

O tratamento requer suporte nutricional, suplementação de vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K), reposição de enzimas pancreáticas, broncodilatadores, fisioterapia respiratória e prevenção de infecções pulmonares. O diagnóstico precoce diminui a morbidade, e alguns estudos indicam aumento da sobrevida.

Um problema na triagem neonatal da fibrose cística são os falso-positivos, que criam a expectativa de uma doença grave e são numerosos quando se usa as dosagens de IRT. Os falso-negativos estão associados ao íleo meconial e à coleta tardia, pois os níveis de IRT diminuem após a terceira semana.

Outros testes de triagem no Brasil

Laboratórios privados realizam testes diagnósticos para outras doenças passíveis de triagem neonatal, mas ainda não incluídas no PNTN. Estes laboratórios não têm como objetivo a triagem universal nem participam de um programa de triagem com as cinco etapas características da triagem neonatal, mas oferecem os testes de triagem e as orientações iniciais para o diagnóstico e tratamento. Como são oferecidos em muitas maternidades privadas, é necessário que o pediatra se informe sobre os mesmos e as doenças para as quais são voltados.

A deficiência de biotinidase é uma doença autossômica recessiva que afeta a reciclagem da biotina. A biotina é uma vitamina hidrossolúvel do complexo B que age como co-fator para enzimas do complexo carboxilase. A doença pode se manifestar com poucas semanas de vida até 10 anos de idade. A deficiência secundária da biotina leva a alterações neurológicas, distúrbios dermatológicos, perda auditiva e atrofia óptica e, mais tardiamente, pode levar ao retardo mental. Embora a incidência nos EUA seja de aproximadamente 1:126.000 a 1:62.000, o tratamento é simples e barato, por reposição oral da biotina.

A hiperplasia adrenal congênita é um conjunto de defeitos enzimáticos de causa genética que interfere na biossíntese de cortisol e, freqüentemente, de aldosterona. A incidência é de aproximadamente 1:15.000. Pode causar a morte nos pacientes com a forma perdedora de sal e também virilização nas mulheres. O defeito mais comum é a deficiência da 21-hidroxilase, que pode ser identificada na triagem neonatal pela dosagem da 17-OH-progesterona. Existem dificuldades com relação à definição dos pontos de corte do teste, e a coleta após 7 dias reduz os benefícios da triagem. O tratamento é feito com glicocorticóides e também com mineralocorticóides nas formas perdedoras de sal. Existem controvérsias relacionadas ao custo-benefício do teste e à necessidade de mais estudos que justifiquem a triagem neonatal da doença. A hiperplasia adrenal congênita também é objeto de projeto piloto no Estado de Minas Gerais (experiência pessoal).

Galactosemia é o aumento da concentração de galactose no sangue, causado por diversas condições autossômicas recessivas. A mais comum delas é a deficiência de 1-fosfato uridiltransferase, que nos EUA tem incidência de 1:40.000. As manifestações clínicas são vômitos, icterícia, hepatomegalia, catarata, atraso no desenvolvimento e septicemia, dentre outras. O tratamento é a exclusão de galactose da dieta e, apesar da melhora da sobrevida, a eficácia é limitada com relação às complicações em longo prazo.

A deficiência da desidrogenase da MCAD é a principal doença dentre os defeitos da oxidação dos ácidos graxos. Suas manifestações mais comuns são episódios de hipoglicemia, que podem ser desencadeados por infecções ou jejum prolongado. Tratam-se de sintomas precoces que podem ocorrer até nos primeiros dias de vida. Um percentual significativo dos afetados morre no primeiro episódio.

No Brasil, os laboratórios realizam a triagem para essa doença pela pesquisa por reação em cadeia da polimerase (PCR) da mutação A985G, responsável pela doença na grande maioria dos casos (98%) em países desenvolvidos, ou por MS/MS. Nos EUA, esta doença é triada por MS/MS.

Doenças infecciosas e infecções congênitas, como toxoplasmose, citomegalovirose, sífilis, rubéola, síndrome da imunodeficiência adquirida e doença de Chagas, podem ser incluídas na triagem neonatal. Não existe uma visão sistemática sobre qual seria o valor dessas triagens no recém-nascido. Outro aspecto importante é que, em grande parte das gestações, a investigação diagnóstica na mãe é realizada durante o pré-natal.

A surdez congênita tem incidência estimada em 1:1.000 nascidos vivos e diversas etiologias. Pelo menos metade dos casos é atribuída a causas genéticas (sindrômicas e não-sindrômicas); a outra metade é associada a fatores ambientais (por exemplo: exposição a drogas ototóxicas, rubéola e citomegalovirose). O objetivo da triagem neonatal é identificar a perda auditiva precocemente para uma intervenção mais rápida. A deficiência auditiva, quando não identificada e sem tratamento adequado, afeta a fala e outras habilidades cognitivas.

A triagem é feita por meio de equipamentos computadorizados que medem respostas auditivas automatizadas do tronco cerebral ou emissões otoacústicas por produto de distorção. O segundo método é o mais utilizado no Brasil, por motivos econômicos e técnica de execução simples; entretanto, apresenta taxa de falso-positivos mais alta, principalmente se houver algum processo obstrutivo no canal auditivo.

Artigo de revisão editado.

Letícia Lima LeãoI; Marcos José Burle de AguiarII
I Mestre, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte, MG. Especialista em Genética Médica e Pediatria. Membro, Serviço de Genética, Hospital das Clínicas, UFMG, Belo Horizonte, MG
II Doutor, UFMG, Belo Horizonte, MG. Especialista em Genética Médica e Pediatria. Professor associado, Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina, UFMG, Belo Horizonte, MG. Vice-diretor, Núcleo de Ações e Pesquisa em Apoio Diagnóstico (NUPAD), Faculdade de Medicina, UFMG, Belo Horizonte, MG



quinta-feira, 23 de janeiro de 2014

SP tem menos de um pediatra por 1.000 crianças e adolescentes

Como não consegue marcar consulta com o pediatra, a família recorre ao pronto-socorro e a criança acaba passando por exames que poderiam ser evitados
A Sociedade Brasileira de Pediatria de São Paulo (SPSP) divulgou um alerta, nesta quinta-feira (16), sobre a escassez de profissionais no Estado. O motivo, segundo a entidade, é a baixa remuneração, que tem diminuído o interesse dos médicos formados na especialidade. E quem perde, claro, são os pacientes.
A entidade informa que, enquanto a proporção geral de médicos no Estado é de 2,7 profissionais por 1.000 habitantes – considerada adequada, há apenas 0,7 pediatra para cada 1.000 habitantes de zero e 20 anos, faixa de atuação do especialista.
Segundo Mário Roberto Hirschheimer, Sociedade de Pediatria de São Paulo (SPSP), em 2012 havia apenas 956 candidatos no exame para obtenção de título de especialista, contra 1.660 inscritos em 1999. Se, há 15 anos, 15% a 20% dos formandos procuravam a pediatria como especialidade, hoje esse número é inferior a 8%, de acordo com o médico.
"Das especialidades médicas, a pediatria é uma das mais mal-remuneradas", diz Hirschheimer. Isso porque esse tipo de profissional só recebe por consultas – não há procedimentos cirúrgicos ou diagnósticos envolvidos no trabalho, como no caso de outros especialistas.
O presidente da entidade diz que muitos médicos perderam o interesse em abrir consultório, já que a despesa para mantê-lo chega a R$ 55 por paciente e a maioria das operadoras de planos de saúde paga ao redor de R$ 66. A saída, diz ele, é fazer plantões – como há poucos profissionais no mercado, os hospitais pagam melhor os pediatras plantonistas.
Se muitos médicos resolvem o problema da má remuneração atendendo em menos de dez minutos, com o pediatra isso é quase impossível. Uma consulta de puericultura (que envolve acompanhamento de peso, altura, medidas da cabeça e desenvolvimento neuropsicomotor) leva no mínimo 30 minutos.
Segundo uma medida da ANS (Agência Nacional de Saúde Suplementar) que passa a valer a partir deste mês, as operadoras terão que pagar o dobro para consultas de puericultura em relação a outros atendimentos feitos pelo pediatra. "Mas ainda é cedo para saber se isso está sendo colocado em prática", comenta o presidente da SPSP.
Outro aspecto ressaltado é que, enquanto na classe médica como um todo existe uma predominância do sexo masculino sobre o feminino, na pediatria essa proporção é de 75% para o sexo feminino e 25% para o masculino. E a mulher pediatra, quando decide ter seus filhos, reduz sua carga horária e disponibilidade para plantões, fator que diminui ainda mais a disponibilidade de profissionais.
Pronto-socorro lotado
Uma das principais consequências da escassez de profissionais é o número cada vez maior de famílias que recorrem aos pronto-socorros, por não conseguirem marcar consulta em tempo hábil. E aí, como já passaram por um médico na fase de crise, desistem de ir ao pediatra para fazer o acompanhamento.
"Uma boa puericultura vai determinar uma sociedade melhor no futuro", enfatiza  Hirschheimer, referindo-se a critérios como saúde e longevidade. É nesse tipo de consulta, explica ele, que é possível detectar problemas precocemente, orientar a família sobre como prevenir enfermidades e evitar crises, no caso de doenças crônicas.
Como no pronto-socorro o a fila é grande e o médico é pressionado para ser ágil, é comum que o profissional peça mais exames para se certificar de que o problema será resolvido.
A consequência é que as crianças são mais submetidas a exames de sangue e de raio-X, entre outros, o que a longo prazo é até perigoso - a exposição acumulada à radiação ao longo da vida aumenta o risco de câncer, e a retirada frequente de sangue de bebês pode até causar anemia, de acordo com o médico. Sem contar o sofrimento que os procedimentos muitas vezes causam.
Tudo isso, diz o médico, poderia ser evitado com uma boa consulta e o conhecimento do histórico da criança. 

terça-feira, 17 de dezembro de 2013

Gabarito

Gabarito da prova de seleção realizada em 15 de dezembro de 2013

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