Introdução
A triagem neonatal foi proposta pelo Dr. Robert Guthrie em 1963. O
método proposto, e depois amplamente utilizado em todo o mundo, foi um ensaio
de inibição bacteriana realizado em amostras de sangue seco, colhidas em
papel-filtro, para detecção das concentrações de fenilalanina. O tratamento da
fenilcetonúria baseado na restrição de fenilalanina na dieta já era conhecido 1
década antes, mas se realizado após início dos sintomas da doença, não revertia
os danos neurológicos. Guthrie tinha como objetivo identificar indivíduos com
fenilcetonúria em fase pré-sintomática para realizar o tratamento mais
precocemente.
Posteriormente, várias outras doenças metabólicas, endócrinas,
hematológicas e infecciosas foram acrescentadas ao painel de triagem. As
doenças mais triadas em todo o mundo são: fenilcetonúria, hipotireoidismo
congênito, anemia falciforme e outras hemoglobinopatias, fibrose cística,
galactosemia, deficiência de biotinidase, hiperplasia adrenal congênita, doença
do xarope de bordo, deficiência de desidrogenase acil-coenzima A de cadeia
média (MCAD) e tirosinemia.
As doenças triadas em cada país, ou mesmo nas diversas regiões ou
estados de um mesmo país, variam muito, dependendo de decisões de políticas de
saúde baseadas em aspectos epidemiológicos, étnicos, sociais, econômicos e
éticos. O pediatra pode informar-se sobre o painel de doenças triadas nas
várias partes do mundo através do site da Sociedade Internacional de Triagem
Neonatal (International Society for Neonatal Screening - ISNS): http://www.isns-neoscreening.org/.
Neste site, são encontradas informações úteis, protocolos e recomendações sobre
a triagem neonatal e links para diversas sociedades de triagem neonatal do
mundo.
Uma grande mudança ocorreu nos anos 1990, quando se iniciou o uso
da espectrometria de massa em tandem (MS/MS) para análise quantitativa de
aminoácidos e acilcarnitinas em papel-filtro. Por esse método, são hoje
diagnosticadas doenças do metabolismo dos aminoácidos, da oxidação de ácidos
graxos e acidemias orgânicas. É possível realizar a triagem para mais de 40
doenças metabólicas em uma única amostra de sangue, em aproximadamente 2
minutos.
Hoje, a triagem neonatal é a iniciativa de saúde pública e de
pediatria preventiva, ligada à genética, mais conhecida e utilizada em todo o
mundo. Também no Brasil, trata-se da maior iniciativa do Sistema Único de Saúde
(SUS) na área de genética. Embora o pediatra e o médico de família tenham um
papel proeminente para o seu sucesso, a participação de ambas as especialidades
nos programas existentes em todo o mundo ainda é pequena.
Conceito de triagem neonatal
Triagem significa separação, escolha. Os testes de triagem
neonatal não são diagnósticos. Eles separam a população de recém-nascidos em
dois grupos: um constituído por aqueles que podem ter uma doença, outro por
aqueles que não devem tê-la. Para que se realize a triagem neonatal, é
necessário, portanto, que exista um teste adequado com alta sensibilidade
(capacidade de identificar corretamente aqueles que têm a doença, ou seja, sem ou
com pouquíssimos falso-negativos) e razoável especificidade (capacidade de
identificar corretamente aqueles que não têm a doença, ou seja, com poucos
falso-positivos).
Critérios para programas de triagem neonatal
Os critérios habitualmente usados para programas de triagem, em
geral, seguem aqueles propostos por James Wilson e Gunnar Jungner em 1968, em
documento publicado pela Organização Mundial da Saúde (OMS). São eles: a
condição a ser triada deve ser um importante problema de saúde; a história natural
da doença deve ser bem conhecida; deve existir um estágio precoce
identificável; o tratamento em estágio precoce deve trazer benefícios maiores
do que em estágios posteriores; um teste adequado deve ser desenvolvido para o
estágio precoce; o teste deve ser aceitável pela população; intervalos para
repetição do teste devem ser determinados; a provisão dos serviços de saúde
deve ser adequada para a carga extra de trabalho clínico resultante da triagem;
os riscos, tanto físicos quanto psicológicos, devem ser menores do que os
benefícios.
A triagem neonatal nem sempre consegue seguir todos esses
critérios, uma vez que o grupo de doenças é muito heterogêneo e estudos
controlados randomizados são difíceis de executar, por serem algumas delas
muito raras.
Características da triagem neonatal
A triagem neonatal não é a simples realização de testes para
identificar concentrações de substâncias no sangue. É mais, também, que um
sistema público que assegure que cada resultado esteja ligado a um determinado
recém-nascido, o qual, subseqüentemente, receberá um teste diagnóstico e, se
indicado, será encaminhado para o tratamento adequado. Triagem neonatal é um
sistema de cinco etapas, habitualmente organizado e conduzido pelo sistema
público de saúde, que tem as condições e a autoridade necessárias à execução da
triagem universal e no qual o pediatra desempenha um papel importante.
A primeira etapa compreende o teste de triagem propriamente dito.
O objetivo é a triagem universal, ou seja, que todos os recém-nascidos sejam
triados. As atuações do obstetra e do pediatra são fundamentais nesta fase. Os
pais precisam saber da existência da triagem neonatal e ser orientados
previamente sobre: os benefícios da detecção precoce das doenças a serem
triadas e quais são elas; os riscos existentes para o recém-nascido que não é
submetido ao teste; a idade adequada para sua realização; a necessidade de
exames confirmatórios posteriores para os que forem positivos; a possibilidade
de falso-positivos; o processo de acompanhamento e recebimento dos resultados.
O pediatra deve estar atento aos fatores que podem influenciar os
resultados, como idade inadequada para coleta (recomenda-se entre 3 e 7 dias de
vida no Brasil), prematuridade, dieta, transfusões e nutrição parenteral total.
A segunda etapa, no Brasil denominada de busca ativa, é o
acompanhamento do resultado e localização do recém-nascido e sua família,
principalmente se o resultado for alterado, já que o tempo para início do
tratamento é crucial para que a mortalidade, morbidade e seqüelas sejam
prevenidas. Os resultados anormais devem ser comunicados, o mais rápido
possível, para que os testes diagnósticos sejam realizados. O pediatra deve dar
suporte à família com informações sobre o significado do resultado positivo da
triagem, a possibilidade de falso-positivos e o encaminhamento dos exames
confirmatórios. A primeira conduta do pediatra ao receber um resultado alterado
da triagem é confirmar se a criança está bem e assintomática. Uma criança que
não está bem deve ser avaliada urgentemente, ou pode mesmo necessitar de
internação para terapia de suporte, ou específica.
Também é necessário estar atento para a comunicação dos resultados
negativos. Não se deve adotar a política de que a ausência de notícia significa
boa notícia. A realização da triagem cria expectativa na família e ela tem o
direito de saber o resultado o mais rapidamente possível.
A terceira etapa é a realização dos testes diagnósticos, que
variam de acordo com a doença e que, freqüentemente, requerem laboratórios
especializados. Nesta etapa, diferenciam-se os resultados positivos dos
falso-positivos. O pediatra necessitará receber orientações dos centros de
referência das doenças e, muitas vezes, encaminhá-las para tratamento em longo
prazo.
A quarta etapa diz respeito ao tratamento, que muitas vezes é por
toda a vida. O acompanhamento por equipes multidisciplinares é necessário em
grande parte das doenças, em conjunto com o atendimento regular feito pelo
pediatra de referência, que tem maiores oportunidades de contato com a família
e o paciente. Para tal, o pediatra precisará manter-se informado sobre os
aspectos fisiopatológicos, clínicos e psicossociais relativos à doença. O
aconselhamento genético é também constituinte desta etapa, incluindo detecção
dos portadores na família, risco de recorrência para outros filhos do casal e
possibilidade de diagnóstico pré-natal em futuras gestações.
A quinta etapa é a avaliação periódica de todas as etapas e
componentes do sistema: validação dos testes utilizados, verificação da
eficiência da busca ativa e intervenção, verificação do benefício para o
paciente, a família e a sociedade. É a etapa referente à avaliação crítica do
sistema, que deve ser constante. Nesta etapa, verificam-se a cobertura populacional,
os tempos consumidos em cada etapa, detectando obstáculos à realização precoce
do diagnóstico e tratamento. Verificam-se a eficácia do tratamento e as
dificuldades encontradas para sua efetivação e manutenção. Verifica-se o
impacto dos diagnósticos sobre as famílias. Verificam-se os efeitos da triagem
na população.
O American College of Medical Genetics (ACMG) recomenda uma sexta
etapa: a educação dos profissionais e do público.
Estas características demonstram que a triagem neonatal é mais do
que realizar testes laboratoriais. É um sistema complexo, e para o seu êxito é
imprescindível a participação do sistema de saúde.
Benefícios e riscos da triagem neonatal
A triagem neonatal apresenta benefícios e riscos. Entre os
benefícios está a detecção de doenças graves e tratáveis antes do aparecimento
dos sintomas, prevenindo problemas como retardo mental, ou mesmo o óbito. Outro
benefício é a identificação dos portadores de algumas doenças, possibilitando o
aconselhamento genético e a reprodução consciente.
Os riscos mais considerados são: deixar de identificar alguns
(poucos) recém-nascidos afetados (falso-negativos), causar ansiedade aos
genitores nos casos falso-positivos, detectar alguns casos de falsa
paternidade, detectar doenças para as quais o tratamento não é efetivo.
É necessário ter em conta que, para algumas doenças, existem
variantes que só se manifestam mais tardiamente na vida e levam a diagnósticos
falso-negativos.
Doenças do Programa Nacional de Triagem Neonatal
Fenilcetonúria. É um erro inato do metabolismo, de etiologia
autossômica recessiva, resultante da ausência ou deficiência quase completa de
atividade da enzima fenilalanina hidroxilase, que leva ao aumento da
concentração de fenilalanina plasmática e aumento da excreção urinária de ácido
fenilpirúvico. O nível de fenilalanina no sangue é superior a 10 mg/dL ou 600
μmol/L. De acordo com os níveis de fenilalanina, classificam-se como
fenilcetonúria leve os casos que se situam entre 10 (600 μmol/L) e 20 mg/dL
(1.200 μmol/L), e como fenilcetonúria clássica os casos com níveis acima de 20
mg/dL (1.200 μmol/L). Valores entre 4 mg/dL (240 µmol/L) e 10 mg (600 µmol/L)
são encontrados nas hiperfenilalaninemias transitória ou permanente, dependendo
da evolução, e não necessitam tratamento dietético. É necessário, no entanto,
ter atenção com o aumento de fenilalanina em indivíduos do sexo feminino, pois
a hiperfenilalaninemia permanente, tanto quanto a fenilcetonúria, pode causar
nos filhos o quadro reconhecido como fenilcetonúria materna (microcefalia,
retardo mental e cardiopatia congênita). É necessário também o diagnóstico
diferencial com a deficiência de BH4, uma coenzima da fenilalanina hidroxilase.
A incidência da fenilcetonúria varia nos diversos estados e regiões, de 1:21.000
a 1:13.500 nascidos vivos. Os afetados, se não tratados precocemente,
freqüentemente desenvolvem retardo mental e distúrbios do comportamento. O
tratamento consiste na restrição de fenilalanina da dieta com monitorização dos
níveis de fenilalanina séricos.
Hipotireoidismo congênito. É a deficiência do hormônio tireoidiano
ao nascimento e representa uma das principais causas tratáveis de retardo
mental, com incidência de 1:4.000 a 1:3.000 nascidos vivos. É determinado, em
geral, por alguma forma de disgenesia tireoidiana, sendo que 85% dos casos são
esporádicos, existindo diversas etiologias. A triagem é feita com dosagens do
hormônio tireóide-estimulante (TSH) e da tiroxina livre. O tratamento é a
reposição oral de levotiroxina, com monitorização clínica do desenvolvimento e
do crescimento, e dos níveis sangüíneos dos hormônios. Em pequeno percentual de
casos, o hipotireoidismo congênito pode se dever a defeitos na síntese
hormonal, de natureza autossômica recessiva.
Doença falciforme. É um grupo de doenças caracterizadas pela
produção anormal de cadeias β da hemoglobina, o que determina anemia por
hemólise crônica, além de episódios intermitentes de oclusão vascular,
acompanhados de dor intensa e outras complicações. A incidência é de 1:2.500 a
1:1.000 nascidos vivos, e a etiologia é autossômica recessiva. A triagem
neonatal pode identificar indivíduos com outras hemoglobinopatias e também
portadores. Profilaxia de infecções, imunizações, educação da família para
identificação e procura de tratamento rápido para as principais complicações
reduzem a morbidade e a mortalidade.
Fibrose cística. É um distúrbio da função exócrina associado à
proteína reguladora da condutância transmembrana (CFTR) que regula o fluxo de
íons em superfícies epiteliais. As principais alterações ocorrem no pâncreas
exócrino, pulmões, intestino, fígado, glândulas sudoríparas e trato genital
masculino. Ocorrem repercussões graves na nutrição e no crescimento, e muitos
acometidos morrem devido às alterações pulmonares. A incidência varia de acordo
com a etnia, sendo mais comum em caucasianos nos quais ocorre em cerca de
1:3.500 nascidos vivos. No Brasil, a sua incidência situa-se em torno de
1:10.000 nascidos vivos. A etiologia é autossômica recessiva.
A triagem é feita com a dosagem da tripsina imunorreativa (IRT), e
a confirmação do diagnóstico, por meio do teste do suor (Ministério da Saúde).
No Brasil, a prevalência da mutação delta F 508 é bem menor que nos EUA e
Europa, e o perfil de mutações mais freqüentes é diferente, dificultando a
utilização de um painel de mutações.
O tratamento requer suporte nutricional, suplementação de
vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K), reposição de enzimas pancreáticas,
broncodilatadores, fisioterapia respiratória e prevenção de infecções
pulmonares. O diagnóstico precoce diminui a morbidade, e alguns estudos indicam
aumento da sobrevida.
Um problema na triagem neonatal da fibrose cística são os
falso-positivos, que criam a expectativa de uma doença grave e são numerosos
quando se usa as dosagens de IRT. Os falso-negativos estão associados ao íleo
meconial e à coleta tardia, pois os níveis de IRT diminuem após a terceira
semana.
Outros testes de triagem no Brasil
Laboratórios privados realizam testes diagnósticos para outras
doenças passíveis de triagem neonatal, mas ainda não incluídas no PNTN. Estes
laboratórios não têm como objetivo a triagem universal nem participam de um
programa de triagem com as cinco etapas características da triagem neonatal,
mas oferecem os testes de triagem e as orientações iniciais para o diagnóstico
e tratamento. Como são oferecidos em muitas maternidades privadas, é necessário
que o pediatra se informe sobre os mesmos e as doenças para as quais são
voltados.
A deficiência de biotinidase é uma doença autossômica recessiva
que afeta a reciclagem da biotina. A biotina é uma vitamina hidrossolúvel do
complexo B que age como co-fator para enzimas do complexo carboxilase. A doença
pode se manifestar com poucas semanas de vida até 10 anos de idade. A
deficiência secundária da biotina leva a alterações neurológicas, distúrbios
dermatológicos, perda auditiva e atrofia óptica e, mais tardiamente, pode levar
ao retardo mental. Embora a incidência nos EUA seja de aproximadamente
1:126.000 a 1:62.000, o tratamento é simples e barato, por reposição oral da
biotina.
A hiperplasia adrenal congênita é um conjunto de defeitos
enzimáticos de causa genética que interfere na biossíntese de cortisol e,
freqüentemente, de aldosterona. A incidência é de aproximadamente 1:15.000.
Pode causar a morte nos pacientes com a forma perdedora de sal e também
virilização nas mulheres. O defeito mais comum é a deficiência da
21-hidroxilase, que pode ser identificada na triagem neonatal pela dosagem da
17-OH-progesterona. Existem dificuldades com relação à definição dos pontos de
corte do teste, e a coleta após 7 dias reduz os benefícios da triagem. O
tratamento é feito com glicocorticóides e também com mineralocorticóides nas
formas perdedoras de sal. Existem controvérsias relacionadas ao custo-benefício
do teste e à necessidade de mais estudos que justifiquem a triagem neonatal da
doença. A hiperplasia adrenal congênita também é objeto de projeto piloto no
Estado de Minas Gerais (experiência pessoal).
Galactosemia é o aumento da concentração de galactose no sangue,
causado por diversas condições autossômicas recessivas. A mais comum delas é a
deficiência de 1-fosfato uridiltransferase, que nos EUA tem incidência de
1:40.000. As manifestações clínicas são vômitos, icterícia, hepatomegalia,
catarata, atraso no desenvolvimento e septicemia, dentre outras. O tratamento é
a exclusão de galactose da dieta e, apesar da melhora da sobrevida, a eficácia
é limitada com relação às complicações em longo prazo.
A deficiência da desidrogenase da MCAD é a principal doença dentre
os defeitos da oxidação dos ácidos graxos. Suas manifestações mais comuns são
episódios de hipoglicemia, que podem ser desencadeados por infecções ou jejum
prolongado. Tratam-se de sintomas precoces que podem ocorrer até nos primeiros
dias de vida. Um percentual significativo dos afetados morre no primeiro
episódio.
No Brasil, os laboratórios realizam a triagem para essa doença
pela pesquisa por reação em cadeia da polimerase (PCR) da mutação A985G,
responsável pela doença na grande maioria dos casos (98%) em países
desenvolvidos, ou por MS/MS. Nos EUA, esta doença é triada por MS/MS.
Doenças infecciosas e infecções congênitas, como toxoplasmose,
citomegalovirose, sífilis, rubéola, síndrome da imunodeficiência adquirida e
doença de Chagas, podem ser incluídas na triagem neonatal. Não existe uma visão
sistemática sobre qual seria o valor dessas triagens no recém-nascido. Outro
aspecto importante é que, em grande parte das gestações, a investigação
diagnóstica na mãe é realizada durante o pré-natal.
A surdez congênita tem incidência estimada em 1:1.000 nascidos
vivos e diversas etiologias. Pelo menos metade dos casos é atribuída a causas
genéticas (sindrômicas e não-sindrômicas); a outra metade é associada a fatores
ambientais (por exemplo: exposição a drogas ototóxicas, rubéola e citomegalovirose).
O objetivo da triagem neonatal é identificar a perda auditiva precocemente para
uma intervenção mais rápida. A deficiência auditiva, quando não identificada e
sem tratamento adequado, afeta a fala e outras habilidades cognitivas.
A triagem é feita por meio de equipamentos computadorizados que
medem respostas auditivas automatizadas do tronco cerebral ou emissões
otoacústicas por produto de distorção. O segundo método é o mais utilizado no
Brasil, por motivos econômicos e técnica de execução simples; entretanto,
apresenta taxa de falso-positivos mais alta, principalmente se houver algum
processo obstrutivo no canal auditivo.
Artigo de revisão editado.
Letícia Lima LeãoI; Marcos José Burle de AguiarII
I Mestre, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Belo
Horizonte, MG. Especialista em Genética Médica e Pediatria. Membro, Serviço de
Genética, Hospital das Clínicas, UFMG, Belo Horizonte, MG
II Doutor, UFMG, Belo Horizonte, MG. Especialista em Genética
Médica e Pediatria. Professor associado, Departamento de Pediatria, Faculdade
de Medicina, UFMG, Belo Horizonte, MG. Vice-diretor, Núcleo de Ações e Pesquisa
em Apoio Diagnóstico (NUPAD), Faculdade de Medicina, UFMG, Belo Horizonte, MG
Disponível em <http://jped.com.br/conteudo/08-84-S80/port.asp>.
